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Prevención de enfermedades

El diagnóstico genético molecular en pediatría

La biología Molecular ha provocado una revolución en el área del diagnóstico de desórdenes genéticos, pues pueden determinar la presencia o ausencia de una mutación en un gen tanto en una persona afectada como en un portador

En el pasado, el diagnóstico genético estaba basado exclusivamente en criterios clínicos o en estudios bioquímicos que estudiaban el producto génico o las consecuencias de su ausencia.

Sin embargo en muchos casos estos criterios pueden resultar ambiguos a la vez que las características de una patología hereditaria pueden  llevar años en manifestarse y desarrollarse. En contraposición a esto los métodos moleculares pueden determinar la presencia o ausencia de una mutación en un gen tanto en una persona afectada como en un portador.  También pueden distinguir dos patologías con fenotipos similares.

Los diagnósticos genéticos no son invasivos y requieren sólo de una pequeña cantidad de sangre ó de cualquier otra fuente de células nucleadas de donde se analizará el DNA. 

La genómica ha transformado la relación entre la biología y la medicina con la irrupción de las nuevas prácticas de detección precoz  centradas en la noción de predisposición genética a una enfermedad.

Si bien no todas las enfermedades recaen en una mutación en un único gen (monogenéticas) la contribución de diferentes genes con posibles mutaciones debe evaluarse en conjunto con los factores ambientales, al estudiar las causas de una enfermedad.

Esta tendencia a predecir enfermedades antes de su manifestación clínica abre muchas expectativas tanto desde el punto de vista médico como económico.

El propósito de este artículo es hacer un resumen de la información sobre los estudios de genética molecular que existen hoy, describir las más representativas de las técnicas que se utilizan y discutir los aspectos y aplicaciones de los mismos en pediatría.

¿Qué es un estudio genético?

Aunque muchos tipos de diagnósticos y estudio genéticos han sido usados durante décadas, el uso de métodos moleculares es un fenómeno relativamente nuevo. 

Existen muchas interpretaciones para estas prácticas, puede decirse que un estudio genético es aquel relativo a enfermedades hereditarias, que persiguen un objetivo clínico y aquellos estudios que implican el análisis de los genes o cromosomas. Pero también puede incluir el análisis de los cánceres no hereditarios, tratamiento de enfermedades y administración de medicamentos o conductas terapéuticas. 

Aunque la mayoría de los cambios en la composición de bases del DNA no resultan en una enfermedad, y son conocidos como polimorfismos, algunos cambios genéticos alteran la función de un gen al grado de manifestar una patología, y son conocidos como mutaciones.

Estos cambios pueden ser detectados y caracterizados por los exámenes genéticos actuales. Sin embargo, algunos desórdenes son causados por anormalidades genéticas a gran escala, como deleciones de porciones enteras de genes, y pueden ser detectadas mediante los nuevos métodos de diagnóstico como los análisis moleculares de citogenética.

En la mayoría  de los diagnósticos, para una interpretación valiosa, es importante que el pediatra tenga una fuerte sospecha basada en los signos y  síntomas clínicos que le sugieren un primer diagnóstico.

También es importante conocer que significa en cada caso en particular un resultado positivo o negativo.

¿Cuáles son las técnicas más frecuentes que se utilizan en el diagnóstico genético?

Análisis indirecto

Cuando se habla de análisis indirecto comúnmente se refiere a los análisis de ligamiento. Estos se usan cuando se conoce la localización del gen, pero el gen por sí mismo y su función se desconocen, o cuando el gen es conocido pero las mutaciones son tan variadas y heterogéneas que hacen difícil una análisis directo.  

Además de su importancia indiscutida como herramienta de investigación, el análisis de ligamiento muchas veces puede ser utilizado para identificar portadores heterocigotas y en el diagnóstico prenatal 

Esta estrategia de diagnóstico en general requiere de más de un individuo afectado en más de una generación. Bajo tales circunstancias, es posible usar marcadores genéticos dentro o cerca del gen a estudiar y del tipo de patrón de herencia que sigue en una determinada familia  o en una población.  

Los marcadores genéticos, secuencias de DNA que se asocian a una determinada patología, pueden estar cerca del gen o dentro de él incluyen los llamados RFLP , (polimorfismo en los fragmentos largos de restricción),  repeticiones de secuencias  variables en tandem o en número o repeticiones de microsatélites

Análisis directo mutacional

Este tipo genérico de análisis es usado cuando se conoce para una condición determinada el gen responsable y las mutaciones dentro de dicho gen han sido caracterizadas. Las técnicas usadas en este tipo de análisis son muchas y muy diversas incluyendo,  hibridización con oligonucleótidos alelo-específicos, análisis de heteroduplex, análisis por Southern blot, PCR (reacción en cadena de la polimerasa), multiplex PCR, secuenciación de DNA, TaqMan (discriminación alélica).  

Estas técnicas constituyen hoy en día la base de la mayoría de los estudios que se realizan a nivel genético y por tal motivo es importante conocer sus bases.

Los análisis mutacionales directos son elegidos ya que son específicos para cada mutación y no requieren analizar a los padres o a otros miembros de la familia. Sin  embargo como el resto de los análisis genéticos, ofrece aún limitaciones que deben conocerse a la hora de realizarlo. 

Una de las limitaciones es que muchas enfermedades son causadas por varias mutaciones, las cuales a veces no pueden ser determinadas en un mismo estudio molecular. El ejemplo característico de esta complejidad se ve en el diagnóstico de la fibrosis quísitica.

En la población caucásica de Europa del norte, cerca del 70% de las mutaciones causantes de la patología se deben a una deleción de 3 pares de bases que da como resultado la pérdida de una fenilalanina en la posición 508 de la proteína reguladora de transmembrana.

El 30% restante se producen por  cientos de mutaciones, haciendo impracticable un simple análisis en una misma persona para los alelos causantes de la fibrosis quística, sin embargo en Estados Unidos ya se diagnostican 33 mutaciones lo que abarca el 93% de las mutaciones relacionadas con la patología.

Esta diversidad de mutaciones en un simple locus genético se conoce como: heterogeneidad alélica. Otra limitación del análisis mutacional  directo es  resultado de otro tipo de heterogeneidad genética, conocida como: heterogeneidad de locus, en la cual mutaciones en  dos o más loci pueden producir el mismo fenotipo,  como ejemplo podemos nombrar a la sordera congénita sensoneuronal, para la cual se han identificado más de doce loci. 

Un ejemplo del valor del análisis mutacional directo es el diagnóstico de una mutación en el codón 403 del gen de la cadena pesada de la b-miosina cardíaca. La mutación se encuentra en el exón 13 de gen y produce a nivel de proteína un cambio de una Arg por una Gln.

Aunque se han descripto otras  mutaciones que producen Miocardiopatía Hipertrófica Familiar, la mutación 403 tiene alta penetrancia y mal pronóstico. Su diagnóstico temprano aún a en ausencia de manifestaciones ecocardiográficas es de suma utilidad para futuras conductas de prevención.

En la Tabla 1 se muestra una lista de algunos desórdenes genéticos que pueden ser diagnosticados mediante técnicas de Biología Molecular.

Nota

Es importante destacar que un análisis mutacional, así como otras formas de diagnóstico molecular, pueden confirmar un diagnóstico cuando el resultado es positivo. Sin embargo, un resultado negativo en muchos casos no determina que el paciente no está o estará afectado.

Análisis moleculares citogenéticos

Los análisis citogenéticos, son usados para detectar anormalidades numéricas cromosómicas o duplicaciones microscópicamente visuales o deleciones en el material cromosómico. 

Con el advenimiento de las técnicas de Biología Molecular y de Citogenética Molecular, como la técnica de Hibridización “in situ” con fluorescencia (FISH), es posible ahora detectar rearreglos cromosómicos que están por debajo del nivel de resolución de la microscopía usada por los análisis citogenéticos convencionales. En la Tabla 2 se muestra una lista parcial de los desórdenes que pueden ser diagnosticados por FISH. 

Nota

FISH: los diagnósticos con está técnica son posibles cuando se conoce la secuencia de un gen o un grupo génico que se quiere estudiar y cuando la enfermedad o patología en cuestión es el resultado de una deleción de ese gen o de esa región crítica. La secuencia, conocida como región crítica, es sintetizada en el laboratorio y marcada con un colorante fluorescente.

Tabla 1:  Patologías  diagnosticables por análisis mutacional directo 

DESORDEN

CARACTERISTICA ASOCIADA

Acondroplasia

Macrocefalia,  enanismo, miembros cortos

Charcot-Marie-Tooth, tipo 1A

Neuropatía motora y sensorial progresiva

Fibrosis Quística

Infecciones pulmonares recurrentes, insuficiencia pancreática exócrina

Poliposis familiar adenomatosa

Pólipos adenomatosos de colon, con alto riesgo de cáncer colorectal a temprana edad

Fragilidad  del cromosoma X

Retardo mental,  orejas y cara alargada, macro orqudismo

Ataxia de Friedreich

Ataxia progresiva, resistencia a insulina, cardiomiopatía concéntrica

Hemofilia A y B

Trombostasis deficiente, hemartrosis

Huntington

Pérdida progresiva de la función cognitiva y motriz, usualmente se manifiesta en la  adultez

Distrofia muscular de Duchenne y Becker

Debilidad muscular progresiva

Distrofia miotónica

Calvicie frontal, cataratas, miotonía progresiva, infertilidad, defectos en la conducción cardíaca

Cardiomiopatía Hipertrófica Familiar

Hipertrofia ventricular izquierda

Hemocromatosis Herediataria

Cirrosis, cardiomiopatía, diabetes melitus, hipogonadismo, pigmentación de la piel y  artritis.

Asma

Cuando no hay respuesta al tratamiento con antagonistas del receptor de leucotrienos

Carcinoma de Tiroides Medular Familiar

Predisposición al cáncer de tiroides

 

Enfermedad de Tay-Sachs

Enfermedad neurodegenerativa progresiva que en general culmina con la muerte a los 3 o 4 años. Deficiencias motoras, distonía y psicosis

Enfermedad de Gaucher

Hepatoesplenomegalia, lesiones en los huesos y a veces involucran el hígado y otros órganos

Canavan

 

Síndrome de Williams-Beuren

 

 Tabla 2: Microdeleciones diagnosticables por FISH
 

DESORDEN

CARACTERISTICA ASOCIADA

Prader- Willi

Hipotonía, obesidad, hipogonadismo, retraso mental, dedos pequeños

Angelman

Hipertonía, retraso general del desarrollo, microcefalia, episodios de risa inapropiados

DiGeorge

Hipoparatiroidismo, defecto en células T, paladar incompleto, características faciales, defectos del conoctruncal

Williams

Labios prominentes, boca ancha, retrasos en el desarrollo, estenosis supravalvular aórtica, retraso en el crecimiento, hipercalcemia infantil

Smith-Magenis

Microcefália, orificios nazales anchos, retraso mental, hiperactividad, comportamiento autodestructivo, insomnio

Langer-Giedion

Rasgos faciales característicos, exostosis, polidactilia, microcefalia, retraso mental

Miller-Dieker

Microcefalia, posturas descerebradas y decorticadas, anormalidades asociadas al corazón, riñones y órganos genitales

Du Chat

Retraso mental y retraso en el crecimiento.

Kallman

 

Wolf-Hirschhorn

Microcefalias, severo retraso mental, hipertelorismo, nariz anormalmente ancha, retrasos en el crecimiento.

 ¿Qué me informa un estudio genético?

 Con los avances del Proyecto Genoma Humano y del conocimiento científico en general, el concepto de enfermedad genética se ha ido extendiendo hasta hacer imperceptible la distinción entre enfermedades genéticas y otras afecciones.

Y esto se ve reflejado en por lo menos dos direcciones: 1- La categoría de enfermedad genética ha pasado ha incluir los cánceres no hereditarios, ya que implica necesariamente una anomalía en el DNA. 2-. 

En casi todas las afecciones finalmente se ve que un componente genético está involucrado, por marginal que sea. Es posible atribuir, sin caer en la tendencia de “verlo todo color genético”, un componente genético a la mayoría de las enfermedades.

La categoría entonces de enfermedad genética incluye no sólo las enfermedades monogenéticas clásicas (como por ejemplo la fenilcetonuria) sino también las enfermedades multifactoriales a las que contribuyen numerosos genes y factores ambientales.

En el último tiempo el Proyecto Genoma Humano ha demostrado que las enfermedades monogenéticas son una simplificación de la realidad dado que la mayoría de los fenotipos son poligenéticos y multifactoriales.

Existen dos aspectos fundamentales de la información que se obtiene de un estudio genético:

1- Un estudio genético informa acerca de la posibilidad de desarrollar una determinada patología. Refleja la predisposición de un individuo a un determinado tratamiento y ayuda al médico a tomar conductas anticipadas, incluso a la aparición de síntomas clínicos relacionados con la patología.

También puede contribuir con información acerca de la familia y sus posibilidades de tener o no la patología.

2- Por otro lado un estudio genético, abre una discusión en cuanto a las leyes antidiscriminatorias. Según muchos especialistas la distinción entre un examen médico y genético va perdiendo significado y separar la información genética de las otras en un dossier médico será en un futuro imposible.

El tema es por cierto controvertido y hasta el propio ex presidente de los Estados Unidos, Bill Clinton declaró el año pasado: “Los estudios genéticos podrían salvar millones de vidas y revolucionar el sistema sanitario, y la gente no debería verse obligada entre el seguro de salud y un estudio susceptible de salvarles la vida”.

Es muy interesante analizar un último aspecto del resultado de un estudio genético: la elección de un medicamento basada en el genotipo. Esta tendencia nueva, de “Medicamentos a medida” ha sido posible gracias a los avances del Proyecto Genoma Humano.

Ya hoy es posible detectar si una persona es metabolizador rápido o lento para drogas como.: b-bloqueantes, antiarrítmicos, antidepresivos, neurolépticos y analgésicos. Estas son metabolizadas por el sistema enzimático del hígado llamado: citocromo P450.  

Beneficios y riesgos de realizar un estudio genético

Las personas que tienen  un riesgo aumentado de desarrollar alguna  patología, producto de un desorden genético hereditario, viven  con una gran incertidumbre acerca de su salud, la  de sus hijos y la de otros miembros de su familia. El realizar un estudio  genético, puede eliminar esta incertidumbre. 

Cuando esto sucede y se conoce el estado de salud de un paciente,  se puede desarrollar un tratamiento apropiado, incluyendo visitas al especialista más seguidas y la adopción de medidas preventivas.

Los estudios genéticos poseen bajo riesgo físico. Generalmente se pueden hacer a partir de una pequeña muestra de sangre. Sin embargo, el análisis presintomático o el “screening” de portadores, para una patología en particular que tenga serias implicancias en la salud, puede tener profundos efectos psicológicos y no se recomienda hacerlo sin un asesoramiento previo de cuales son las implicancias del estudio.

En niños y adolescentes se debe tener especial consideración a la hora de realizar un estudio genético. Dado que menores de edad están implicados a la hora del consentimiento, la Academia Americana de Pediatría recomienda que los estudios genéticos deben ser ofrecidos sólo cuando existe un beneficio médico inmediato como por ejemplo, medidas que puedan prevenir la enfermedad, que retrasen su aparición, limiten su severidad o prevengan efectos secundarios asociados a dicha patología.

Por otro lado se recomienda también ofrecer un análisis genético cuando exista un beneficio para otro miembro de la familia. Cuando los resultados sean utilizados para futuras decisiones reproductivas o cuando los padres lo requieran pero no tenga beneficios directos sobre el niño, debe ser tratado el tema con asesores y consejeros genéticos que puedan orientar al niño y a la familia, en algunos casos se puede llegar hasta retrasar el estudio hasta que ese niño tenga decisión autónoma y pueda afrontar emocionalmente las consecuencias.

En cuanto a esto, no se puede dejar de lado en todas las prácticas el tema del Consejo Genético, que asegura que el paciente ha recibido adecuada información, que está psicológicamente preparado para asumir los resultados y que el paciente y la familia, de ser necesario, recibirán asistencia médica, psicológica y social para entender el proceso.

Resumen

Los estudios de Genética Molecular han aumentado en muchas áreas de la medicina y en particular en pediátrica en los últimos años considerablemente, y se han convertido en una herramienta innegable no sólo en el momento de tomar una decisión sino también en la práctica diaria.

Este fenómeno se debe en parte a los muchos desarrollos en investigación genética y su rápida transferencia a la práctica clínica. La tecnología involucrada en estos procedimientos es compleja y nuevas formas siguen desarrollándose las cuales permitirán determinar el genotipo de una persona a nivel de muchos loci.

Esto incluiría no sólo el lcus responsable de una determinado carácter sino también a aquellos que determinan la susceptibilidad a enfermedades más comunes incluyendo, cáncer, arteriesclerosis, hipertensión asma, osteoporosis y también aquellos que participan en rutas metabólicas más complejas.

 Pese a toda la controversia y estado actual del tema es fundamental para los pediatras conocer el alcance de los Estudio Genéticos, sus beneficios y sus limitaciones. El panorama de la Medicina Preventiva y Predictiva ha cambiado  significativamente y los principios de la Genética y la Biología Molecular quedarán integrados al día -día con la practica médica.

Por Alejandra Guerchicoff (Laboratorios Ibicuy), Gabriela Obregón (Hospital Italiano, Hospital Garraham). Buenos Aires, Argentina. 

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Importancia de los estudios genéticos

Por BIGNONIA


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